«При повреждении сосуда запускается цепь химических изменений, в результате которой образуется фибрин.»
Эрнест Г. Мартин
«Physiology», описание свёртывания крови; перевод фрагмента.
Историческая вводная
Кровоточивость разделилась на разные механизмы
В 1926 году Эрик фон Виллебранд описал наследственное геморрагическое заболевание, отличавшееся от классической гемофилии. Историческое название «наследственная псевдогемофилия» отражало этап познания: внешнее сходство кровоточивости уже было очевидно, а конкретный молекулярный дефект ещё не установлен. Клиническое наблюдение сначала отделило новую проблему от известной группы. [ИСТ17]
В 1951 году Уильям Харрингтон и коллеги представили доказательства циркулирующего фактора, способного вызывать тромбоцитопению при тромбоцитопенической пурпуре. Это стало важным шагом к иммунологическому пониманию части таких состояний. Недостаток клеток нельзя было автоматически объяснять только неспособностью костного мозга их произвести. [ИСТ18]
Два исторических поворота направили диагностику в разные стороны: различать виды геморрагических расстройств и выяснять механизм уменьшения тромбоцитов. Общее проявление больше не оправдывало общего объяснения. Для одних состояний нужно исследовать взаимодействие клеток и белков, для других — баланс образования и удаления клеточной популяции. [ИСТ17], [ИСТ18]
К изучению главы. Разбирая главу, отделяйте количество тромбоцитов от их функции и от плазменной коагуляции. Затем определяйте, связано ли снижение числа клеток с продукцией, разрушением, потреблением, распределением или лабораторной помехой.
Зачем вам нужна эта тема
Кровоточивость может возникнуть потому, что тромбоцитов мало, потому, что они плохо работают, потому, что пробку недостаточно укрепляет фибрин, либо потому, что повреждена сама сосудистая стенка. Внешне некоторые проявления похожи, но механизм и диагностический поиск различаются. Поэтому нужно не просто обнаружить «геморрагический синдром», а определить его источник. [1, 2, 3]
Норма: количество, функция и взаимодействие
Тромбоциты образуются из цитоплазмы мегакариоцитов костного мозга и циркулируют около 7–10 суток. В регуляции мегакариоцитарной линии важен тромбопоэтин, основным источником которого является печень. Часть тромбоцитов находится в селезёнке. Их функции включают прикрепление к зоне повреждения, активацию, агрегацию, создание прокоагулянтной поверхности и участие в ретракции сгустка. [1]
Референсный интервал числа тромбоцитов у взрослых часто составляет 150–450 ×10⁹/л; конкретная лаборатория может использовать несколько иные границы. Число клеток не описывает их функцию целиком. Нормальный анализ возможен при серьёзном рецепторном или секреторном дефекте, а умеренная тромбоцитопения может не сопровождаться спонтанной кровоточивостью. [1]
Основные термины
Тромбоцитопения — снижение числа тромбоцитов. Тромбоцитопатия — нарушение их функциональных свойств, которое может существовать при нормальном, сниженном или повышенном количестве. Тромбастения Гланцмана — конкретная наследственная тромбоцитопатия, а не общее название любой «слабости тромбоцитов». Коагулопатия — нарушение коагуляционного звена гемостаза. [1, 2, 3]
Петехии — небольшие точечные кровоизлияния; экхимозы — более крупные плоские кровоизлияния; гематома — ограниченное скопление крови в тканях. Гемартроз — кровоизлияние в полость сустава. Эти термины описывают проявления, а не единственную причину. [1]
Псевдотромбоцитопения — ложно низкий лабораторный результат, например из-за агрегации тромбоцитов в пробирке. Она не означает реального уменьшения их количества в организме. Прежде чем объяснять неожиданный результат тяжёлой болезнью, необходимо убедиться в его достоверности. [1]
Причины: пять механизмов уменьшения числа тромбоцитов
Тромбоцитопения возникает при недостаточном образовании, ускоренном иммунном разрушении, повышенном потреблении, перераспределении в увеличенной селезёнке и разведении крови. Недостаточная продукция возможна при поражении костного мозга, действии цитостатической терапии и некоторых дефицитах. Потребление увеличивается при системном тромбообразовании и отдельных микроангиопатиях. [1]
При тромбоцитопатии дефект может затрагивать рецепторы адгезии и агрегации, внутриклеточные сигналы, гранулы и прокоагулянтную поверхность. Нарушения бывают наследственными и приобретёнными. Например, уремические изменения способны снижать тромбоцитарную функцию, даже если число тромбоцитов относительно сохранно. [1]
Что ломается в первую очередь
При количественном дефиците становится меньше тромбоцитов, доступных для закрытия микроповреждений. При качественном дефиците клеток может быть достаточно, но они не выполняют нужное действие. При коагулопатии первичная пробка способна образоваться, однако её укрепление и устойчивость недостаточны. [1]
Сосудистая причина отличается тем, что дефект находится в стенке или структуре сосудов. В таком случае число тромбоцитов и скрининговые коагуляционные времена могут оставаться нормальными. Поэтому нормальная коагулограмма не отменяет реальность кровоточивости.
Патогенез основных форм
Иммунная тромбоцитопения
Иммунная тромбоцитопения (ИТП) связана с иммунным разрушением тромбоцитов и нередко с нарушением их образования. Антитела и клеточные иммунные механизмы меняют выживание тромбоцитов и работу мегакариоцитов. Селезёнка часто участвует в удалении опсонизированных клеток, но объяснять всю болезнь только «слишком активной селезёнкой» недостаточно. [1, 17]
Для ИТП используют диагностическую границу числа тромбоцитов менее 100 ×10⁹/л после необходимого исключения других причин. Это не то же самое, что нижняя граница референсного интервала 150 ×10⁹/л. Обычно преобладает изолированная тромбоцитопения; выраженные изменения других линий или коагуляционных тестов заставляют искать дополнительные объяснения. [17]
Дефекты адгезии и агрегации
При синдроме Бернара–Сулье нарушена работа комплекса GPIb–IX–V, необходимого для взаимодействия тромбоцита с vWF. Поэтому страдает адгезия. Часто обнаруживаются крупные тромбоциты и уменьшение их числа. При тромбастении Гланцмана нарушен интегрин αIIbβ3, через который фибриноген соединяет тромбоциты друг с другом; ведущая проблема — агрегация. [1]
При дефектах гранул и их секреции первичная активация может возникать, но её усиление и вовлечение соседних клеток недостаточны. Если нарушена экспозиция прокоагулянтных фосфолипидов, клеточная поверхность хуже поддерживает образование коагуляционных комплексов. Так разные тромбоцитопатии затрагивают разные этапы одной реакции. [1]
Болезнь Виллебранда
При болезни Виллебранда снижено количество vWF или нарушены его свойства. Страдает прикрепление тромбоцитов, а при уменьшении защиты фактора VIII может снижаться и его активность. Тип 1 обычно представляет частичный количественный дефицит, тип 2 — качественные нарушения, тип 3 — резко выраженный количественный дефицит. [15]
Эта болезнь объясняет важное сочетание: клинически преобладает слизистая кровоточивость, а число тромбоцитов нередко нормальное. АЧТВ может быть нормальным, если активность VIII не снизилась настолько, чтобы изменить данный тест. Следовательно, нормальное АЧТВ не исключает болезнь Виллебранда. [1, 15]
Гемофилия и другие дефициты факторов
При гемофилии A снижена активность фактора VIII, при гемофилии B — IX. В обоих случаях нарушается эффективное образование внутренней теназы и достаточного количества тромбина. Первичное прикрепление тромбоцитов может сохраняться, но фибриновое укрепление оказывается недостаточным. [1, 16]
Наследование обычно сцеплено с X-хромосомой, поэтому заболевание чаще проявляется у мужчин. Однако женщины также могут иметь сниженные уровни факторов и клиническую кровоточивость. Представление «у женщин всегда есть полностью доминирующая здоровая X-хромосома» неверно. Дефицит XI, иногда называемый гемофилией C, отличается характером наследования и клиническими проявлениями и не должен механически объединяться с A и B. [1, 16]
При дефиците витамина K нарушается функциональное созревание II, VII, IX и X. При заболеваниях печени меняется более широкий набор про- и антикоагулянтных белков. Поэтому печёночную коагулопатию нельзя описать только как «недостаток свёртывания»: равновесие становится нестабильным, возможны как кровотечения, так и тромбозы. [1]
Приобретённые ингибиторы, например антитела к фактору VIII, могут вызывать кровоточивость у человека без предшествующей наследственной гемофилии. В таком случае проблема не только в количестве фактора, но и в его нейтрализации. Лабораторная проба смешивания и исследование активности факторов помогают разграничить механизмы. [1]
Сосудистые причины
При IgA-васкулите, традиционно называемом болезнью Шенлейна–Геноха, воспаление мелких сосудов связано с иммунными механизмами и отложениями IgA. Пурпура может сочетаться с суставными, абдоминальными и почечными проявлениями. Кровоточивость объясняется поражением сосудистой стенки, а не обязательным снижением числа тромбоцитов. [1, 4]
При наследственной геморрагической телеангиэктазии, или болезни Рандю–Ослера–Вебера, нарушено формирование сосудистых структур. Телеангиэктазия — расширенный мелкий сосуд, а не кровоизлияние. В отличие от петехии, она обычно бледнеет при надавливании, поскольку кровь остаётся внутри сосудистого просвета. Встречаются также артериовенозные мальформации — патологические сосудистые сообщения. [1, 4]
Компенсация: почему клиника не всегда соответствует одной цифре
При ускоренном периферическом разрушении костный мозг может увеличивать образование тромбоцитов. В крови иногда возрастает доля крупных молодых форм. Но это не универсальное правило: одновременно может страдать продукция, а размеры зависят и от наследственных особенностей. [1]
Риск кровоточивости определяется не только количеством, но и функцией тромбоцитов, состоянием сосудов, сопутствующей коагулопатией и характером нагрузки на гемостаз. Поэтому одного «критического числа Франка» недостаточно для предсказания событий у всех людей.
Декомпенсация: когда кровоточивость становится клинически значимой
По мере глубокого снижения тромбоцитов вероятность спонтанной кровоточивости возрастает, но граница не является абсолютно одинаковой для всех. При качественном дефекте серьёзные проявления возможны и при нормальном числе клеток. При дефиците коагуляционного фактора значение имеют остаточная активность и наличие ингибитора. [1, 16, 17]
Развитие выраженной кровоточивости, новых неврологических симптомов или признаков нарушения кровообращения требует срочной медицинской оценки. Нельзя ждать, пока лабораторный показатель пересечёт заранее выбранную цифру, если клиническая ситуация уже опасна.
Симптомы и их механизмы
Петехии, лёгкое образование поверхностных кровоизлияний и слизистая кровоточивость часто связаны с нарушениями первичного гемостаза. Повреждения, которые обычно закрываются быстро, продолжают давать небольшие потери. Повторные эпизоды могут постепенно приводить к железодефицитной анемии. [1]
Глубокие кровоизлияния и гемартрозы характерны для ряда выраженных дефицитов факторов. Боль и ограничение движения при суставном поражении связаны с растяжением и воспалительной реакцией внутри сустава. Повторные эпизоды способны вызывать хроническое повреждение тканей. [1, 16]
При васкулите кожные проявления связаны с воспалением стенки, поэтому могут сочетаться с пальпируемой пурпурой и симптомами со стороны других органов. Клинический рисунок помогает локализовать проблему, но окончательное заключение требует лабораторного и причинного подтверждения.
Синдромы: полезное, но не абсолютное разделение
Петехиально-пятнистый, или микроциркуляторный, тип кровоточивости направляет мысль к тромбоцитам и сосудистой стенке. Гематомный тип — к выраженному дефекту коагуляции. Васкулитно-пурпурный тип — к воспалительному поражению сосудов. При сочетанных нарушениях клинические типы смешиваются. [2, 3]
Название синдрома должно отвечать на вопрос «как проявляется нарушение?», а диагноз — на вопрос «почему оно возникло?». Одно нельзя подменять другим.
Изменения анализов и их причины
При неожиданной тромбоцитопении оценивают мазок, возможные агрегаты и сообщения анализатора. Средний объём тромбоцита (MPV — mean platelet volume) даёт дополнительную информацию, но не позволяет в одиночку отличить разрушение от недостаточной продукции. Крупные тромбоциты могут также влиять на точность автоматического подсчёта. [1]
При подозрении на болезнь Виллебранда исследуют количество и функциональную активность vWF, а также активность VIII. При гемофилии определяют соответствующий фактор; при тромбоцитопатии — функциональные свойства тромбоцитов. Нормальный скрининговый тест не исключает лёгкий или специфический дефект. [1, 15, 16]
Таблица 7.1. Типовые сочетания результатов
Ситуация | Частая лабораторная картина | Почему так |
|---|---|---|
Изолированная тромбоцитопения | Тромбоциты ↓, ПВ и АЧТВ обычно нормальные | Скрининговые времена исследуют плазменную коагуляцию |
Тромбоцитопатия | Число клеток может быть нормальным | Нарушена функция, а не обязательно количество |
Гемофилия A или B | АЧТВ часто удлинено, ПВ нормальное | Дефект внутренней теназы |
Болезнь Виллебранда | vWF снижен/дисфункционален; АЧТВ может быть нормальным | Выраженность влияния на VIII различается |
Сосудистая патология | Тромбоциты и скрининговые времена могут быть нормальными | Источник нарушения находится в сосудистой стенке |
При одновременно сниженных эритроцитарных показателях, нейтрофилах и тромбоцитах необходимо оценить общий костномозговой механизм. Но панцитопения не равна автоматически аплазии: возможны мегалобластное кроветворение, опухолевая инфильтрация, гиперспленизм и другие причины. [1]
Клинические примеры
Изолированное снижение тромбоцитов
Тромбоциты 42 ×10⁹/л, Hb и лейкоцитарная формула сохранны, ПВ и АЧТВ нормальные. После исключения лабораторного артефакта, лекарственных и других причин можно рассматривать ИТП. Само число 42 не доказывает иммунный механизм и не определяет весь риск без клинического контекста. [1, 17]
Слизистая кровоточивость при нормальном количестве клеток
Есть длительный анамнез повторной слизистой кровоточивости, тромбоциты 240 ×10⁹/л, ПВ нормальное, АЧТВ не изменено. Вы рассматриваете болезнь Виллебранда или тромбоцитопатию. Нормальная коагулограмма не закрывает диагностический поиск, поскольку первичный гемостаз оценён не полностью. [1, 15]
Суставные проявления и дефицит фактора
С детства повторяются эпизоды суставной кровоточивости; АЧТВ удлинено, ПВ и тромбоциты нормальные, активность VIII снижена. Картина поддерживает гемофилию A после необходимой верификации. Механизм — недостаточное образование тромбина через внутреннюю теназу, а не «слабое приклеивание тромбоцитов». [1, 16]
Пурпура с нормальными тромбоцитами
Кожная пурпура сочетается с суставными и абдоминальными симптомами, тромбоциты нормальные. Такая комбинация требует оценки сосудистого воспаления и функции почек. Нельзя называть всякую пурпуру тромбоцитопенической: внешний признак один, а механизмы различны. [1, 4]
Дифференциальная диагностика
Разделяйте истинную и ложную тромбоцитопению, затем — недостаточную продукцию и периферические механизмы. Сопоставляйте число клеток с остальными линиями крови, коагуляционными тестами и маркерами гемолиза. Тромбоцитопения со шизоцитами и органной дисфункцией требует иной логики, чем изолированная тромбоцитопения без этих признаков. [1]
Коррекция должна соответствовать причине: иммунному разрушению, дефициту фактора, функциональному дефекту или сосудистой патологии. Удаление селезёнки, трансплантация клеток, компоненты крови и противотромботические средства не являются универсальным лечением любой тромбоцитопении. Решение зависит от конкретного заболевания, тяжести и клинической ситуации. [1, 16, 17]
Типичные ошибки
Не объединяйте тромбоцитопению и тромбоцитопатию в одно понятие. Не считайте любую слизистую кровоточивость следствием низких тромбоцитов. Не ставьте ИТП, не проверив альтернативы. Не исключайте болезнь Виллебранда по нормальному АЧТВ. Не делайте вывод о полном здоровье гемостаза по нормальному МНО. [1, 15, 17]
Мнемоника
«Количество — контакт — каркас — сосуд»: число тромбоцитов, их адгезия и агрегация, фибриновое укрепление, целостность сосудистой стенки. Четыре вопроса разделяют большинство основных механизмов кровоточивости.
Итог: запомнить, рассуждать, применить
Запомнить: кровоточивость бывает при нормальных тромбоцитах и нормальных скрининговых временах. Рассуждать: определяйте, какое звено нарушено и насколько достоверны результаты. Применить: сформулируйте клинический тип кровоточивости, предполагаемый механизм и исследование, которое способно его подтвердить.